信号分子能激活特定的基因表达以调控生物学过程。大多数基因对信号分子的初次刺激和二次刺激的反应是相同的。但是，少数基因在接受信号分子的二次刺激时，会有更快、更强的反应，这种现象叫做转录记忆。促炎症因子TNF-α可以激活NF-κB等信号通路，在慢性炎症的发病中发挥了关键作用。拮抗TNF-α是风湿性关节炎和溃疡性结肠炎等慢性炎症的重要治疗手段。

在炎症反应中至关重要的促炎症因子TNF-α是否可以介导转录记忆？如果能，其具体的机制是什么？在哺乳动物中，哪种表观遗传学修饰在转录记忆的形成中起了决定性的作用？哪些因素决定了被信号分子激活的基因是否具有转录记忆？解决这些问题将有助于我们对慢性炎症和转录记忆的认识。

2020年11月6日，《eLife》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所的最新研究成果："Sustained TNF-α stimulation leads to transcriptional memory that greatly enhances signal sensitivity and robustness"。这项工作发现炎症因子TNF-α的持续刺激能够诱导部分炎症响应基因产生转录记忆，能对后续的TNF-α刺激产生更快、更强、更灵敏的响应。该现象的分子机制核心为信号诱导的转录因子激活及其诱发的DNA主动去甲基化。

通过对插入到HEK293F细胞中的被DNA甲基化沉默的报告基因的研究，发现持续性TNF-α刺激能够诱导转录记忆，使报告基因在接受二次TNF-α刺激时发生更快、更强的激活。随后，若干具有对TNF-α刺激具有转录记忆效应的内源基因被发现。其中转录记忆效应最强的内源基因是编码偏头痛治疗靶点CGRP的CALCB基因。

转录因子NF-κB结合区域的去甲基化现象伴随着转录记忆的建立。敲除具有DNA去甲基化功能的TET基因后，那些对TNF-α具有转录记忆效应的基因都失去了转录记忆。这表明，主动DNA去甲基化在转录记忆的建立过程中具有不可取代的作用。

然而，并非所有NF-κB的靶基因都具有转录记忆效应，研究发现，只有那些NF-κB结合位点附近有着较高的DNA甲基化程度和足够多的CpG位点才能成为具有记忆潜能的转录调控元件。

有趣的是，少数具有转录记忆效应的基因（例如CACLB基因），在将二次TNF-α刺激的浓度降低到首次刺激的1/100时，仍能显著发生更强的表达激活。这表明，一旦转录记忆被确立，细胞在接受后续炎症刺激时响应灵敏度会大幅上升，这一现象可能有助于解释急性炎症向慢性炎症的转换。

总的来说，该工作发现了促炎症因子TNF-α介导的依赖于NF-κB信号通路和DNA主动去甲基化的转录记忆效应。这种转录记忆效应，使具有转录记忆的基因对后续TNF-α刺激发生更快、更强、更敏感的响应。这一转录记忆形成的机制预期广泛存在于其它信号系统，该工作为此类研究提供了研究流程的模板。

本研究在中国科学院生物物理研究所完成。赵作栋博士和张珠强研究员（青促会会员）为共同第一作者，朱冰研究员为通讯作者。朱冰课题组的李晶晶、董强、熊俊（青促会会员）、李颖峰和兰孟颖等对本工作有重要的贡献。澳门大学的李刚教授在研究过程中给予了大力协助。本研究得到了国家自然科学基金委、科技部和中国科学院青年创新促进会的资助。