近日，化学所活体分析化学实验室汪福意研究员、赵耀副研究员(第七批会员)团队发现人源细胞核蛋白阳性共激活因子PC4可能在反铂配合物trans-PtTz损伤DNA的修复过程中起到关键作用，一种G-四链体诱导和稳定剂吡啶骈他叮（pyridostatin, PDS）可以通过下调HeLa细胞中PC4蛋白的表达增强trans-PtTz的抗肿瘤活性。

金属抗肿瘤药物损伤DNA会导致一系列细胞应激反应，其中最直接的就是多种核蛋白对DNA损伤的识别和结合。研究团队前期利用功能化纳米金作为亲合富集工具，应用基于质谱的蛋白质组学研究方法，从肿瘤细胞裂解液中富集、捕获和定性、定量鉴定了与铂类抗癌药物交联损伤DNA的特异性结合蛋白质。研究人员发现，人源细胞核蛋白阳性共激活因子PC4特异性识别反铂类抗癌化合物（trans-PtTz）交联损伤DNA，可能在反铂损伤DNA的细胞应答过程中起到重要的调控作用。但是，这种调控作用的具体效果和如何利用还不清楚。

基于上述问题，本工作中，研究团队通过质谱定量蛋白质组学分析方法，研究发现一种G-四链体诱导和稳定剂吡啶骈他叮（PDS）可以显著下调HeLa宫颈癌细胞中PC4蛋白的表达，并显著增强反铂配合物trans-PtTz的抗肿瘤活性。结合前期的研究结果，他们综合利用电感耦合等离子质谱（ICP-MS）定量分析和二次离子质谱（ToF-SIMS）成像分析进一步的研究表明，PC4与反铂损伤DNA的特异性识别和结合可能启动细胞对铂损伤的修复，从而降低反铂配合物的抗肿瘤活性；而PDS可以通过下调PC4表达，抑制铂损伤DNA的修复，显著提升细胞中铂的积累，这可能是其增强反铂抗肿瘤活性的主要原因。该成果为构建具有更强抗癌活性的新型金属抗肿瘤药物提供了新的思路。

相关研究成果2022年3月8日以“G-quadruplex inducer/stabilizer pyridostatin targets SUB1 to promote cytotoxicity of a transplatinum complex”为题发表在国际生物学顶级期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research, DOI: 10.1093/nar/gkac151）上。上述工作得到国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、中国博士后科学基金、中科院青年创新促进会等项目的支持。

论文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac151/6544633