| 联系我们 | English
 
科研进展
︰  数理科学
︰  化学材料
︰  生命科学
︰  地球科学
︰  工程装备
︰  信息管理
联系方式
中国科学院青年创新促进会
电话:010-82998237
邮箱:qch@mail.iggcas.ac.cn
地址:北京市朝阳区北土城西路19号
当前位置: 首页 > 科研进展 > 生命科学
广州分会会员许婷婷研究揭示帕金森病靶点Nurr1以及Nurr1-RXRα别构激活的结构基础
编辑:青促会   时间:2022/12/15

中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组近日解析了Nurr1多结构域结合DNA的结构,是核受体领域第一个单体多结构域晶体结构,并进一步利用整合结构生物学方法研究了Nurr1受DNA和配体RXRα调控的分子机制。相关研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer为题发表在PNAS上。

核受体Nurr1 表达于发育和成熟的多巴胺神经元,可调节参与多巴胺合成和转运等相关的关键基因的转录,被认为在中脑多巴胺神经元的发育、分化、维持和存活中发挥重要作用,另有研究显示在中脑多巴胺神经元中,Nurr1可与核受体RXRα形成异源二聚体,利用RXRα激动剂激活Nurr1/RXRα异二聚体被认为是帕金森病治疗的潜在策略。但RXRα调节Nurr1活性的分子机制尚未明确,严重限制了Nurr1/RXRα异二聚体激动剂的进一步优化和开发。   

本研究首先解析了Nurr1结合DNA的单体结构,当Nurr1以单体形式结合到DNA上时,它可以通过自身的构象变化调控其转录活性;同时,Nurr1可以与RXRα形成二聚体,当无RXRα配体存在时,二聚体的转录活性是由DNA序列特异性带来的Nurr1的构象变化所调控;而当RXRα配体存在时,RXRα配体对二聚体蛋白的构象的影响则决定了二聚体的转录活性。这些发现在分子水平上阐述了Nurr1与Nurr1-RXRα复杂多维的转录机制,为以Nurr1和Nurr1-RXRα为靶点的相关疾病的药物研发提供了重要的理论依据。

广州健康院博士生赵默晗、助理研究员王娜、硕士生郭要廷为该文的共同第一作者,刘劲松研究员、许婷婷副研究员(青促会会员)为通讯作者,该研究得到了国家蛋白质中心彭超博士团队、上海同步辐射光源的大力支持。本研究获得国家重点研发计划、中科院维修改造项目、中科院青促会(2021357)、广东省生物医药计算重点实验室、国家基础科学数据中心等项目的经费支持。

1671517879620.jpg

Nurr1单体晶体结构(左)和Nurr1-RXRα别构调控的模型(右)。

左图两种颜色代表晶体里发现的两种构象,右图图A为Nurr1-RXRα结合DNA的模型。图B中在Nurr1-RXRα没有RXRα激动剂时,Nurr1的活性主要靠DNA调控,当RXRα结合激动剂时引起的系列构象变构可以传递转录信号

原文链接


 

中国科学院青年创新促进会  版权所有
电话:010-82998237
邮箱:qch@mail.iggcas.ac.cn
地址:北京市朝阳区北土城西路19号,中国科学院地质与地球物理研究所
邮编:100029

 
 

扫码关注
青促会公众号
 
     
Copyright © 2011-2021 www.yicas.cn All Rights Reserved
工信部备案--京ICP备05029136号-6