近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院（广州健康院）李平超副研究员（第12批会员）与呼吸疾病全国重点实验室陈凌教授、陈新文研究员合作在鼻喷疫苗的作用机制尤其是黏膜sIgA（分泌型免疫球蛋白A）抗体研究取得进展。

新冠病毒持续突变并增强了对上呼吸道的感染能力，虽然肌肉注射的疫苗可以减少重症疾病，却不能有效预防奥密克戎变异株的感染和传播。多项国际研究发现，感染新冠病毒后产生的鼻黏膜S蛋白特异性sIgA抗体水平越高，再次感染的风险越低。然而，上呼吸道尤其是鼻黏膜 sIgA 抗体在预防感染的作用和机制亟需研究。

研究团队前期研制了基于奥密克戎BA.1变异株的鼻喷型重组人5型腺病毒载体奥密克戎疫苗Ad5-S-Omicron（NB2155），在小鼠模型中证实，经鼻免疫可以在呼吸道黏膜和全身（系统）诱导产生广谱的呼吸道黏膜sIgA抗体和T细胞反应。当把鼻喷疫苗志愿者的洗鼻液（NLF）滴鼻过继给小鼠，可使小鼠抵御奥密克戎的攻毒感染（Signal Transduct Target Ther. 2023 Apr 17;8(1):167，李平超副研究员为共同通讯作者）。
为进一步分析鼻腔黏膜抗体，研究人员同时采集志愿者鼻喷疫苗后的洗鼻液及血样，并提纯鼻腔sIgA、血清IgG、血清IgA进行比较。发现鼻腔sIgA中和奥密克戎BA.5变异株的能力比血清IgG及IgA强约100倍。值得注意的是，当血清IgG和IgA失去对变异株BQ.1.1、EG.5、XBB、BA.2.86、JN.1的中和能力时，鼻腔sIgA仍能强效中和这些变异株（半抑制浓度IC50 = 23-48纳摩尔），表明鼻喷疫苗诱导的鼻腔sIgA比血清抗体具有更强的抵御变异株逃逸的能力。同时，研究发现鼻腔sIgA对奥密克戎变异株的结合活性显著强于血清IgG和IgA。为比较提纯的人鼻腔sIgA、血清IgG、血清IgA抵御奥密克戎XBB.1.1感染的效果，利用小鼠攻毒模型证实，接受鼻喷新冠疫苗者的sIgA滴鼻的小鼠最能有效抵御感染。此外，也发现鼻腔sIgA比血清IgG和IgA更能有效阻断新冠病毒Spike介导的细胞间融合，提示对防止新冠病毒在鼻腔上皮细胞间扩散具有重要意义。

通过用1升生理盐水对志愿者彻底洗鼻并检测洗鼻液中的抗体含量，发现鼻腔内含有大量的sIgA抗体（8.2毫克）而仅有少量IgG（1.3毫克）。与单体的血清IgA不同，鼻腔sIgA 主要以二聚体和多聚体形式存在，约占鼻黏膜总蛋白的40%。利用一株sIgA单克隆抗体作为标准品，研究人员还测算出鼻喷后抗原特异性IgA抗体约为鼻腔总IgA的2.6-3.9%。有趣的是，在彻底清洗鼻腔后，鼻腔中的sIgA含量可在几小时内迅速恢复，提示勿需担忧参加游泳等水上运动而影响鼻腔黏膜免疫。本研究有助于阐明上呼吸道黏膜sIgA 的功能和特征，证实了开发能诱导鼻腔黏膜sIgA的新冠疫苗的必要性，也对开发针对其他呼吸道病原体的鼻喷疫苗具有指导意义。

上述研究成果以“Intranasal adenovirus-vectored Omicron vaccine induced nasal immunoglobulin A has superior neutralizing potency than serum antibodies” 为题发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上（https://www.nature.com/articles/s41392-024-01906-0）。呼吸疾病全国重点实验室陈凌教授为本论文的最后通讯作者、陈新文研究员和广州健康院李平超副研究员（第12批会员）为共同通讯作者。呼吸疾病全国重点实验室陈思博士、广州健康院博士研究生张正远、呼吸疾病全国重点实验室汪乾副研究员和杨琪副研究员为共同第一作者。冯立强研究员（第4批会员）在研究期间给予了大力支持。该研究得到国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会（2022361）、广州实验室、呼吸疾病全国重点实验室等的资助。

图1. 鼻腔sIgA比血清抗体具有更强效且更广谱的中和病毒活性

文章链接：
1.Chen S, et al. Intranasal adenovirus-vectored Omicron vaccine induced nasal immunoglobulin A has superior neutralizing potency than serum antibodies. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jul 22;9:190 (https://doi.org/10.1038/s41392-024-01906-0)